Sulla variante Omicron

di Raffaele Cerbini

Buongiorno!

Come promesso, oggi pubblico un post complesso e debitamente referenziato riguardo la variante Omicron del virus SARS CoV2.

Spero che questa analisi possa rivelarsi utile per informare correttamente su due cose molto importanti.

La prima consiste nel fatto che la variante omicron è estremamente infettiva ed ha un meccanismo di elusione anticorpale per il quale gli attuali vaccini ed anche molti degli attuali anticorpi monoclonali risultano totalmente inutili al fine della protezione individuale.

La seconda consiste nel fatto che la variante omicron causa una patologia molto meno grave rispetto al virus originale ed alle precedenti varianti e questo indipendentemente dallo status vaccinale.

A questo punto, prima di continuare (vista la lunghezza di quanto scriverò successivamente), colgo immediatamente l’occasione per augurare a tutti uno splendido 2022, ricco di tutte le soddisfazioni meritate e desiderate!

Come al solito, nel primo commento troverete tutti i riferimenti bibliografici per chi volesse approfondire i vari argomenti.

Ed allora iniziamo con il visualizzare tutti i 3436 genomi sequenziati al giorno d’oggi nell’unica foto di questo articolo.

La variante Omicron non è una variante nuova: esiste, come la delta, già dalla metà del 2020, ma solo nel novembre 2021 è stata indicata come VOC (Variant Of Concern) da parte della Organizzazione Mondiale della Sanità. Il motivo per il quale ha ricevuto tale indicazione è proprio la particolarità di Omicron, con la presenza di 62 mutazioni sul suo genoma (rispetto al ceppo originario di Wuhan), 11 delle quali finora raramente o mai osservate. Circa il 75% di queste mutazioni interessa proteine strutturali (di cui più del 50% riguarda la proteina Spike), il restante 25% riguarda proteine non strutturali (NSP, regolatorie). Inoltre, sono presenti anche 3 delezioni e 1 inserzione. Molte di queste mutazioni possono avere impatti sulla contagiosità, virulenza o resistenza all'immunità di questa variante.

In termini di filogenetica, Omicron presenta una peculiarità che pone la questione delle modalità della sua comparsa. Sull'albero filogenetico delle varianti SARS-CoV-2 sopra rappresentato si vede chiaramente che Omicron si è staccata dal suo ramo di origine intorno alla metà del 2020. Da quella data ha avuto il tempo di accumulare mutazioni per iniziare a diversificarsi nel settembre 2021, più di un anno dopo. Cosa significa questa particolarità? Due ipotesi: o Omicron è nata ed è sopravvissuta in una popolazione isolata e poco testata prima di lasciarla, oppure si è evoluta molto gradualmente in uno (o pochi) pazienti affetti da una forma cronica, ad esempio un paziente immunocompromesso (ma non abbastanza per essere gravemente ammalato, il che avrebbe consentito una identificazione anticipata). Attualmente, la seconda ipotesi è favorita per due ragioni: l'elevata prevalenza dell'infezione da HIV/AIDS nell'Africa meridionale, ma anche la predominanza delle mutazioni strutturali sulle mutazioni non strutturali (che suggerisce un'evoluzione a lungo termine).

Queste mutazioni stanno dimostrando di avere un impatto sulla contagiosità e virulenza di omicron. In termini di affinità con il recettore ACE2 le nuove mutazioni hanno impattato sulla capacità di essere più contagiosa (i numeri di questi giorni lo stanno dimostrando), ma in termini di moltiplicazione virale e di invasività la variante, di per sé, ha dimostrato di essere più benigna rispetto a quanto inizialmente immaginato, probabilmente per la maggiore invasività a livello delle alte vie respiratore e per una minore capacità di invadere e danneggiare le basse vie respiratore (ovvero il motivo per il quale il virus SARS CoV2 ha causato così tanti morti a livello globale). Sono queste le osservazioni che hanno portato a concludere, da più parti, che i sintomi sono più leggeri, indipendentemente dallo status vaccinale dei soggetti infetti. Certo, anche la variante Omicron può diventare pericolosa in alcuni soggetti con patologie concomitanti (anche qui, indipendentemente dallo status vaccinale), ma la frequenza con la quale questo accade è di gran lunga inferiore alle precedenti varianti.

Le stesse mutazioni conferiscono ad Omicron un grado di resistenza potenziale sia alla immunità innata, sia a quella acquisita e questo è un concetto molto importante da comprendere.

Il nostro organismo si difende mediante diverse molecole (ad esempio gli interferoni) e la variante omicron può resistere meglio alla produzione delle stesse, alterando la capacità delle cellule bersaglio di degradare i componenti virali. Questo meccanismo vale per tutte le immunità.

In maniera ancora più importante dal punto di vista di protezione immunitaria, va ricordato che il nostro organismo produce una moltitudine di anticorpi in grado di neutralizzare il virus SARS-CoV-2 dopo essere venuto a contatto con lo stesso, ma la maggior parte di quelli clinicamente importanti rientrano in 4 categorie, ciascuna delle quali ha come bersaglio un sito leggermente diverso sulla proteina Spike. Si distinguono così gli anticorpi neutralizzanti di classe 1, 2, 3 e 4, a seconda del sito bersaglio. Omicron ha una mutazione di tipo E484 (E484A), ma anche due mutazioni che potrebbero interessare gli anticorpi di classe 1 (K417N) e di classe 3 (G446S). È quindi fondamentale ricordare che gli anticorpi neutralizzanti non prendono di mira solo la proteina Spike, e che gli attori dell'immunità cellulare riconoscono anche molti epitopi della proteina Spike ed è quindi improbabile che Omicron sfugga completamente alle risposte immunitarie di tipo innato.

In termini di resistenza agli anticorpi monoclonali ed ai vaccini in commercio sono stati pubblicate molte evidenze che hanno dimostrato, senza ombra di dubbio, che le mutazioni presenti in Omicron hanno un forte impatto sulla sensibilità di questa variante alle terapie attuali.

Qui va ben capito un concetto piuttosto semplice: tanto più un farmaco o un vaccino è specifico per trattare una determinata patologia, tanto meno lo stesso identico farmaco o vaccino sarà in grado di trattare un patogeno differente dal suo target originale. Per spiegarlo in maniera banale, la terapia tramite anticorpi e l’immunità conferita dai vaccini colpiscono il centro del bersaglio con precisione estrema (proprio perché le sequenze create in laboratorio sono estremamente specifiche), ma se il bersaglio si muove e/o cambia di conformazione, la stessa freccia scoccata dal miglior Robin Hood avrà molta più difficoltà a colpire il centro del bersaglio, fino ad arrivare ad un punto per il quale la freccia sarà destinata a mancarlo del tutto. Ecco, questo è il concetto della elusione immunitaria (immunity evading), ed è un concetto totalmente diverso dalla riduzione, nel corso del tempo, della risposta immunitaria (immunity waning) per cui la protezione vaccinale si riduce una volta trascorsi soli tre mesi dalla vaccinazione stessa.

Ad esempio, la mutazione G446S interferisce con l'azione dell'anticorpo monoclonale REGN10987 (imdevimab). Allo stesso modo, la mutazione K417N limita l'efficacia dell'anticorpo monoclonale Ly-CoV16 (bamlanivimab) e la mutazione E484A quella dell'anticorpo Ly-CoV555 (etesevimab). Questi due anticorpi sono quelli presenti nel cocktail di anticorpi per il quale Eli-Lilly ha già ritirato la richiesta di autorizzazione all'Agenzia europea per i medicinali.

A questo proposito rivista scientifica Nature ha pubblicato lo scorso 23 dicembre un numero riassuntivo della gran parte delle evidenze che dimostrano la enorme capacità elusiva di omicron ed i titoli sono paradigmatici: “Omicron sfugge alla maggior parte degli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 esistenti”, “Evoluzione dell'evasione immunitaria innata potenziata da SARS-CoV-2”, “Omicron scavalca i principali trattamenti anticorpali COVID nei primi test”, “Importante evasione immunitaria di SARS-CoV-2 Omicron nei confronti della neutralizzazione anticorpale”, “Omicron sfugge ampiamente ma in modo incompleto alla neutralizzazione di Pfizer BNT162b2”, “Notevole evasione anticorpale manifestata dalla variante Omicron di SARS-CoV-2”. In breve, la variante Omicron è associata a meccanismi di elusione immunitaria mai visti fino ad ora e di questo non si può non tenere conto, soprattutto nell’utilizzo di qualsiasi strumento farmaceutico.

Da questi articoli (e da molti altri riportati in bibliografia) emerge che la variante Omicron costituisce una seria minaccia (direi ormai una certezza) nei confronti dell’efficacia degli attuali vaccini e pertanto diventa necessario e fondamentale aggiornare le armi a nostra disposizione, dal momento che con la variante Omicron si tratta di armi non più efficaci.

Al tempo stesso, l’esperienza della diffusione della Omicron in Sudafrica, dove la nuova variante è rapidissimamente diventata ubiquitaria, ha mostrato come la variante Omicron non abbia causato una patologia altrettanto grave rispetto a quella causata dalle precedenti varianti, nonostante una bassissima prevalenza di vaccinazioni, visto che solamente un quarto della popolazione era vaccinata in tale paese.

Parimenti, le speranze iniziali che le dosi booster vaccinali potessero bloccare la trasmissione della variante Omicron sono state totalmente soppiantate dalle evidenze Israeliane, Statunitensi, Britanniche e Danesi.

Ricordiamo innanzitutto ancora una volta che gli articoli pubblicati nel NEJM lo scorso 8 Dicembre hanno dimostrato un aumento anticorpale ed una protezione del booster nei confronti della variante delta nei pazienti al di sopra dei 60 anni, ma la stessa dose booster si è dimostrata inutile per poter affermare qualsiasi effetto aggiuntivo di protezione per malattia grave da variante delta nei soggetti al di sotto dei 40 anni. Inoltre, proprio due giorni fa sempre da Israele sono pervenuti dati allarmanti di perdita di efficacia estremamente rapida della dose booster: da un fattore protettivo di 2,7 (rispetto ai non vaccinati) nel primo mese, questo effetto è crollato a 1,3 nel secondo mese ed è diventato insignificante a partire dal terzo mese in poi, suggerendo pertanto una scomparsa ancor più rapida della efficacia del booster nel ridurre l’infettività virale. Per questo motivo Israele sta valutando con estremo scetticismo una eventuale ulteriore dose dell’attuale vaccino.

Il 29 Dicembre scorso, sempre nel NEJM, sono state pubblicate un paio di corrispondenze che hanno dimostrato solo un blando e quasi trascurabile effetto protettivo della terza dose del vaccino Pfizer nei confronti della Omicron (effetto di neutralizzazione quattro volte inferiore rispetto alla delta), mentre dati clinici pubblicati per la coorte di pazienti danesi hanno mostrato solo il 54% di vaccine effectiveness a distanza di 30 giorni dal booster, il che fa presupporre che l’immunità svanisca del tutto in tempi brevissimi.

Tutto quanto sopra detto è riscontrabile nella bibliografia citata nel primo commento al mio post. Si tratta di tantissime informazioni ed è certamente solo una piccola parte di quanto si sta discutendo a livello internazionale.

Ho deciso di proseguire lo sforzo di comunicare in maniera corretta, trasparente ed oggettiva tutto quanto viene pubblicato in letteratura scientifica per contrastare, con la forza della scienza, quanto affermato dalla politica italiana, che si è ormai arrogata il diritto di scavalcare la medicina basata sulle evidenze. Se solo il CTS leggesse gli articoli sotto riportati ed avesse peso nelle decisioni di salute pubblica, forse non saremmo ostaggio di provvedimenti politici assurdi ed immotivati.

Colgo pertanto l’occasione per ribadire ancora una volta la mia posizione basata sulle evidenze attuali riguardo le strategie di sanità pubblica per fronteggiare la pandemia da SARS CoV-2, ovvero vaccinare tutti gli over 60 e tutti coloro che hanno patologie concomitanti che li rendono “fragili” per le complicazioni dovute alla infezione virale e proseguire con booster annuali (o anche più frequenti) ma esclusivamente basati su aggiornamenti specifici dei vaccini attuali (in maniera simile alla strategia utilizzata contro il virus influenzale).

In questo modo si riuscirebbero a prevenire il 99,5% delle morti evitabili e per il restante 0,5% andrebbero potenziate enormemente le cure ospedaliere con investimenti di decine di miliardi di euro totalmente dedicate al potenziamento delle strutture sanitarie esistenti. Purtroppo, come è evidente agli occhi di tutti, gli stanziamenti per la salute provenienti dal PNRR sono assolutamente miserrimi e totalmente insufficienti ad assicurare i bisogni sanitari dei cittadini italiani.

Bibliografia di riferimento

• Genomic epidemiology of novel coronavirus - Global subsampling https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=clock&m=div... (consultato il 31/12/2021)

• Structural Analysis of the SARS-CoV-2 Omicron Variant Proteins https://spj.sciencemag.org/journals/research/2021/9769586/

• Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies https://www.nature.com/articles/d41586-021-03796-6

• Evolution of enhanced innate immune evasion by SARS-CoV-2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-04352-y

• Omicron overpowers key COVID antibody treatments in early tests. https://www.nature.com/articles/d41586-021-03829-0

• Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization https://www.nature.com/articles/d41586-021-03827-2

• Omicron extensively but incompletely escapes Pfizer BNT162b2 neutralization https://www.nature.com/articles/d41586-021-03824-5

• Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2 https://www.nature.com/articles/d41586-021-03826-3

• Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV-2 Omicron antigenic shift https://www.nature.com/articles/d41586-021-03825-4

• What does Omicron mean for future COVID-19 vaccinations? https://www.science.org/.../what-does-omicron-mean-future...

• Omicron variant showed lower neutralizing sensitivity than other SARS-CoV-2 variants to immune sera elicited by vaccines after boost. https://www.tandfonline.com/.../10.../22221751.2021.2022440

• The significant immune escape of pseudotyped SARS-CoV-2 variant Omicron https://www.tandfonline.com/.../10.../22221751.2021.2017757

• Covid-19: Early studies give hope omicron is milder than other variants https://www.bmj.com/content/375/bmj.n3144.long

• Increased resistance of SARS-CoV-2 Omicron Variant to Neutralization by Vaccine-Elicited and Therapeutic Antibodies https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.28.474369v1

• Reduced infectivity but increased immune escape of the new SARS-CoV-2 variant of concern Omicron https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.24.474110v1

• Waning of SARS-CoV-2 booster viral-load reduction effectiveness https://www.medrxiv.org/con.../10.1101/2021.12.27.21268424v1

• BNT162b2 Vaccine Booster and Mortality Due to Covid-19 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2115624...

• Protection against Covid-19 by BNT162b2 Booster across Age Groups https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2115926...

• Booster Doses and Prioritizing Lives Saved https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2117592...

• Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron Variant in South Africa https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2119270

• Third BNT162b2 Vaccination Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Infection https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2119358

• SARS-CoV-2 Omicron VOC Transmission in Danish Households https://www.medrxiv.org/con.../10.1101/2021.12.27.21268278v1

• Vaccine effectiveness against SARS-CoV-2 infection with the Omicron or Delta variants following a two-dose or booster BNT162b2 or mRNA-1273 vaccination series: A Danish cohort study https://www.medrxiv.org/.../2021.12.20.21267966v3.full-text 

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