I produttori dei vaccini Covid-19 stanno spingendo per una loro approvazione definitiva, ma in una pubblicazione di maggio 2021, Peter Doshi, professore all'Università del Maryland ed editore associato del British Medical Journal, mette in guardia da una approvazione che risulterebbe troppo affrettata. Una delle cose più gravi che segnala è che negli studi di fase 3 in corso, che dovrebbero finire nel 2023 e che erano stati programmati con un gruppo di controllo che doveva ricevere il placebo (in doppio cieco), il gruppo di controllo è stato praticamente eliminato. Si tratta evidentemente di un fatto gravissimo, perché non saremo mai in grado di valutare pienamente gli effetti avversi provocati dal trattamento nel medio e lungo periodo. Da segnalare anche che nel mese di giugno 2021 un gruppo di medici, scienziati e pazienti ha presentato una formale petizione alla FDA per chiedere di rimandare l'approvazione definitiva di questi vaccini, in quanto mancano i dati per poter stabilire che effettivamente i benefici superano i rischi. Nella petizione si suggeriscono anche gli studi ulteriori che sarebbero necessari per dare risposta a queste domande aperte.
di Peter Doshi, British
Medical Journal, 18.5.2021
(traduzione per Vocidallestero di Rosa Anselmi)
Dopo il lancio con autorizzazione
d'emergenza, i produttori di vaccini per il covid-19 hanno ora gli occhi
puntati sull'approvazione definitiva. Ma cos'è questa fretta, chiede Peter
Doshi, e sono accettabili solo sei mesi di dati da studi ormai non più in cieco?
Nell'aprile 2021, Pfizer e Moderna hanno
annunciato i risultati di efficacia a sei mesi dagli studi di fase
III dei rispettivi vaccini per il covid-19. [1,2]
L'amministratore delegato di Pfizer Albert Bourla ha dichiarato che i dati dell'azienda "confermano il profilo di efficacia e sicurezza del nostro vaccino e ci consentono di presentare una domanda di registrazione per sostanze biologiche alla FDA [Food and Drug Administration] degli Stati Uniti". [1] E il 7 maggio ha formalmente inoltrato tale domanda che, se avrà successo, farà ottenere al prodotto Pfizer-BioNTech, BNT162b2, l'onore di diventare il primo vaccino per covid-19 approvato dalla FDA.
Perché non dimentichiamo che tutti i vaccini per
il covid-19 attualmente in uso negli Stati Uniti sono disponibili solo con
autorizzazione di emergenza.
(La situazione è simile in Europa, dove a
quattro vaccini per il covid-19 sono state concesse "autorizzazioni
condizionali all'immissione in commercio", un meccanismo veloce che può
essere usato nelle emergenze. Queste possono essere convertite in
"autorizzazioni alla commercializzazione" standard solo in seguito a un riscontro positivo dopo l'autorizzazione, ma questo non è ancora successo per nessun
vaccino covid-19 in corso di somministrazione).
Mentre centinaia di milioni di persone in tutto il mondo si vaccinano, mettere in risalto il fatto che nessuno dei vaccini per il covid-19 attualmente in uso sia effettivamente stato "approvato", può sembrare un gioco di parole. Attraverso un meccanismo di accesso di emergenza noto come Emergency Use Authorisation (EUA), i prodotti che vengono distribuiti rimangono ancora tecnicamente "in fase di sperimentazione". [3] I fogli informativi distribuiti ai vaccinati sono chiari: "Non esiste un vaccino approvato dalla FDA per prevenire il covid-19."[4]
La differenza tra approvazione e autorizzazione
è spesso fraintesa dai media [5], anche nella stampa scientifica. Ma è stata il
focus di molte discussioni nel settembre 2020, quando, con i grandi studi di fase III
di Pfizer e Moderna ben avviati, e le incombenti elezioni presidenziali USA di
novembre, molti si preoccupavano delle pressioni politiche che avrebbero
portato al lancio di un vaccino non sicuro o inefficace. [6]
La FDA era già stata oggetto di critiche e accusata di essersi piegata alla Casa Bianca nel concedere le autorizzazioni all’uso di emergenza (EUA) di due trattamenti per il covid-19, idrossiclorochina e plasma convalescente. Ma questi timori si sono in gran parte dissipati quando ai primi di ottobre la FDA ha pubblicato delle linee guida sulle sue aspettative per l'EUA. Secondo il documento, almeno la metà dei partecipanti alla sperimentazione avrebbe dovuto essere seguita per almeno due mesi [7]. Questo fatto da solo rendeva pressoché certo che nessun vaccino avrebbe potuto superare il traguardo prima delle elezioni.
La FDA ha anche precisato che avrebbe voluto
un vaccino efficace almeno al 50% (con un intervallo di confidenza non
inferiore al 30%) contro un endpoint primario di prevenzione dell'infezione da
SARS-CoV-2 o della malattia da covid-19 di qualsiasi gravità [8] - parametri
che aveva definito in precedenza come necessari per l'approvazione. Anche per i
parametri non clinici, come la qualità del processo produttivo, la FDA ha connotato
le sue aspettative per l'EUA come "molto simili" a quelle per
l'approvazione.[3]
Sei mesi: sono sufficienti?
Una differenza cruciale tra l'EUA e
l'approvazione (chiamata anche "licenza", e che per i vaccini è
conosciuta come BLA (Biologics License Application)) era la durata prevista del
follow-up dei partecipanti alla sperimentazione. A differenza della sua precisa
indicazione di due mesi per una EUA, la FDA non ha stabilito in modo chiaro un livello minimo per l'approvazione.
Cody Meissner, professore di pediatria alla
Tufts University e membro del comitato consultivo della FDA, era curioso.
"È possibile prevedere o stimare quando potrebbero essere soddisfatte le
condizioni di sicurezza ed efficacia per
la BLA?" ha chiesto Meissner alla riunione del comitato del 10
dicembre, convocato per esaminare
la prima autorizzazione di emergenza della FDA per il vaccino Pfizer.
Doran Fink della FDA ha risposto: "Non
potrei fare previsioni, ma dirò che abitualmente chiediamo almeno sei mesi di
follow-up su un numero significativo di partecipanti agli studi clinici per realizzare
un database di sicurezza a sostegno dell'autorizzazione".
Un'approvazione basata su sei mesi di dati rappresenterebbe una delle approvazioni più veloci per un nuovo vaccino nella storia della FDA. Secondo una recente analisi [9], tra i sei vaccini approvati dalla FDA dal 2006 gli studi chiave pre-licenza sono durati mediamente 23 mesi.
Sei mesi sembrano anche un perido sostanzialmente più breve
di quanto precedentemente previsto nel documento sulle aspettative. Un gruppo di esperti
sui vaccini contro il covid-19 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (che comprendeva
i regolatori della FDA) nell'agosto 2020 richiedeva un follow-up "almeno
fino al 12° mese, o fino a quando un vaccino efficace non sia distribuito a
livello locale" [10]. Un altro gruppo, composto da esperti dell’industria e del mondo accademico, si esprimeva nello stesso senso nell'ottobre 2020:
"raccomandiamo un follow-up a lungo termine di tutti i partecipanti ...
per almeno un anno dopo la randomizzazione" [11].
Sulla carta, gli studi di fase III di Pfizer,
Moderna e Janssen hanno tutti una durata di due anni. Ma la posizione ufficiale
della FDA sul follow-up minimo prima della licenza è come minimo poco trasparente.
Nelle indicazioni ufficiali dello scorso giugno, l'agenzia dichiarava che, per le domande di licenza, i partecipanti dovessero essere seguiti per i risultati del covid-19 per "tutto il tempo possibile, idealmente almeno uno o due anni " [12] dalla prima iniezione. Ma lo stesso documento afferma che le valutazioni di sicurezza per "eventi avversi gravi e altri eventi avversi che richiedano cure mediche" dovrebbero essere effettuate "per almeno sei mesi dopo il completamento di tutte le vaccinazioni dello studio. Un monitoraggio sulla sicurezza più lungo può essere giustificato per alcune piattaforme vaccinali".
Alla richiesta di chiarire se la sua guida
stesse chiedendo un follow-up di almeno sei mesi o di un anno, un portavoce ha dichiarato
al British Medical Journal: "Non abbiamo ulteriori informazioni oltre a
ciò che è scritto nel documento di orientamento".
Senza doppio cieco e senza un gruppo di controllo - e per quanto riguarda la sicurezza?
La durata della protezione non è l'unica
questione che può essere affrontata da studi più lunghi e controllati col placebo.
Essi servono anche a stabilire la sicurezza del vaccino.
"Molto spesso è proprio il fatto di avere un
follow-up controllato con placebo che dura nel tempo che ci dà la possibilità di affermare
che il vaccino non possa causare qualche evento avverso in un periodo di tempo più lungo, dopo la
vaccinazione", ha spiegato Philip Krause della FDA lo scorso dicembre.[13]
Eppure c'è un divario — attualmente di dimensioni sconosciute, ma in crescita — tra le aspettative sui dati controllati con placebo in cieco e la realtà, essendo che, nel giro di poche settimane da quando i vaccini hanno ricevuto una EUA, ai destinatari del placebo è stata offerta la possibilità di vaccinarsi.
Steven Goodman, decano associato di ricerca clinica e traslazionale presso l’Università di Stanford, ha detto alla FDA, in una presentazione su invito lo scorso dicembre, che “una volta che un vaccino è reso ampiamente disponibile ed incoraggiato, il mantenimento di un gruppo di controllo in doppio cieco per un periodo che non sia soltanto simbolico non è più controllabile dai ricercatori (o dalle autorità di controllo) e la pressione eccessiva a vaccinarsi può compromettere l'intera attività di sperimentazione dei vaccini”[14].
La raccomandazione di Goodman era di convertire rapidamente le sperimentazioni in studi crossover, consentendo a quelli del placebo di essere vaccinati (e viceversa), mantenendo il cieco. Le aziende hanno contestato la fattibilità, definendola "onerosa", e il crossover non si è mai verificato.[15]
Il British Medical Journal ha chiesto a
Moderna, Pfizer e Janssen (Johnson and Johnson) quale proporzione dei
partecipanti allo studio fosse ora formalmente non in cieco, e quanti
originariamente assegnati al placebo avessero ricevuto un vaccino. Pfizer ha
rifiutato di dirlo, ma Moderna ha annunciato che "a partire dal 13 aprile,
a tutti i partecipanti al placebo è stato offerto il vaccino Moderna covid-19 e
il 98% di questi ha effettivamente ricevuto il vaccino"[2]. In altre parole, lo studio non è in cieco e il gruppo placebo non esiste più.
Janssen ha detto al BMJ: "Non abbiamo dati specifici su quanti dei nostri partecipanti allo studio abbiano ricevuto un vaccino fino a questo momento". Ma l'azienda ha confermato che stava implementando un protocollo modificato in tutti i paesi per togliere il cieco a tutti i partecipanti ai suoi due studi di fase III, il primo dei quali ha superato la mediana dei due mesi di follow-up a gennaio.
Non è chiaro come la FDA potrà valutare la perdita del follow-up in cieco e controllato con placebo, ma solo qualche mese fa l'agenzia aveva affermato che queste proprietà della sperimentazione erano vitali.
"La prosecuzione dopo l'EUA del follow-up controllato con placebo sarà importante e può effettivamente essere fondamentale per garantire che vengano raccolti ulteriori dati di sicurezza ed efficacia a sostegno della presentazione di una domanda di licenza il più presto possibile dopo l'EUA. ... Una volta presa la decisione di togliere il cieco ad uno studio in corso controllato con placebo, tale decisione non può essere ritirata. E quel follow-up controllato è perso per sempre", ha detto la FDA lo scorso ottobre. [3]
Al suo successivo comitato consultivo di dicembre 2020, la FDA ha riaffermato l'importanza del gruppo placebo: "Il follow-up controllato con placebo può essere molto importante per dimostrare che qualsiasi cosa sia successa nel gruppo del vaccino è successa anche nel gruppo placebo. Perché questo è il nostro miglior modo di conoscere." [13]
Che
fretta c’è?
L' "Operazione Warp Speed" degli USA
ha mantenuto la sua promessa di portare a un nuovo vaccino a tempo di
record. Milioni di dosi di vaccini sono somministrate ogni giorno negli Stati
Uniti, rendendo manifesto che la mancanza di approvazione della FDA non è una
barriera all'accesso. Dunque quale vantaggio c'è nel cercare, e concedere, una
BLA?
Il BMJ ha chiesto ai produttori perché stavano cercando di ottenere una BLA. Moderna non ha risposto e Janssen ha solo confermato l'intenzione di richiedere una BLA "più avanti nel 2021". Anche Pfizer non ha risposto, ma ha invece citato una pagina web della FDA sui dispositivi medici che affermava: "Gli sponsor di prodotti EUA sono incoraggiati a dare seguito all'EUA con una presentazione pre-market in modo da poter rimanere sul mercato una volta che l'EUA non è più in vigore. "[16] Ma gli EUA non hanno una data di scadenza prevista - infatti [14] gli EUA per test diagnostici Zika rimangono attivi nonostante l'emergenza sanitaria pubblica sia terminata nel 2017. [17]
Cody Meissner ha detto al BMJ di vedere alcuni evidenti vantaggi di una BLA rispetto all'EUA. Un vaccino approvato, ad esempio, fornirebbe "un elemento di garanzia", aumentando la fiducia del pubblico nei vaccini, in particolare per coloro che attualmente sono indecisi. Inoltre, aprirebbe la strada alle richieste di risarcimento per danni da vaccino da inserire in un programma di compensazione più consolidato e per aggiungere il vaccino ai programmi finanziati dal governo rivolti ai bambini in difficoltà economica [18]. Infine, potrebbe agevolare una potenziale obbligatorietà della vaccinazione: "E' improbabile che questi vaccini saranno resi obbligatori mentre è in vigore una EUA. Ricordate che attualmente questi vaccini sono ancora considerati sperimentali".
Pur essendo ancora sotto EUA, un numero crescente di istituti di istruzione e di altro tipo hanno già richiesto obbligatoriamente i vaccini, ma il dibattito sulla legalità di queste azioni è incentrato sulla distinzione tra autorizzazione e approvazione [19].
Ma approvare un vaccino per favorire legalmente gli obblighi o convincere le persone della sua sicurezza, probabilmente mette il carro davanti ai buoi. Meissner ha risposto che una BLA non sarà rilasciata fino a quando la FDA non sarà convinta della sicurezza a breve e lungo termine di questi vaccini.
Bibliografia
3. https://www.fda.gov/media/143982/download
4. https://www.fda.gov/media/144638/download
5. https://www.latimes.com/science/story/2020-12-12/why-fda-didnt-approve-pfizer-covid-19-vaccine-eua
6. Avorn et al. Regulatory
decision-making on covid-19 vaccines during a public health
emergency. JAMA2020;324:1284-5.
7. https://www.fda.gov/media/142723/download
8. Doshi P Will covid-19 vaccines save
lives? Current trials aren’t designed to tell us. BMJ2020;371:m4037.
9. Kesselheim AS et al. An overview of
vaccine development, approval, and regulation, with implications for
covid-19. Health Aff (Millwood) 2021;40:25-32.
10. Krause P et al. World Health Organization Solidarity Vaccines Trial Expert Group.
COVID-19 vaccine trials should seek worthwhile efficacy. Lancet 2020;396:741-3.
11. Mehrotra DV et al. Clinical endpoints for
evaluating efficacy in covid-19 vaccine trials. Ann Intern Med 2021;174:221-8.
12. https://www.fda.gov/media/139638/download
13. https://www.fda.gov/media/144859/download
14. https://www.fda.gov/media/144354/download
15. Lenzer J . Covid-19: Should vaccine
trials be unblinded? BMJ2020;371:m4956.
17. Zuckerman DM . Emergency use
authorizations (EUAs) versus FDA approval: implications for covid-19 and public
health. Am J Public Health 2021;111:1065-9.
18. Meissner HC . A viral pandemic,
vaccine safety, and compensation for adverse
events. JAMA2021;325:721-2.
19. https://www.kff.org/coronavirus-covid-19/issue-brief/key-questions-about-covid-19-vaccine-mandates/
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