Gli studi “randomizzati”sulle cure per il Covid-19 da fare a casa: un po’ pochini e un po’ poco raccontati

di Michele Di Mascio

Una recente intervista sulle cure per il Covid da fare a casa, andata in onda in prima serata, evidenzia come questo tema venga tuttora trattato senza accennare minimamente al senso di frustrazione che imperversa da due anni, in una parte della società civile e della stessa comunità scientifica, per via dei tempi sorprendentemente lunghi con cui decollano o procedono gli studi controllati su questi arsenali, sotto i fari spenti dei main stream media.

È stato uno dei temi affrontati, da me e da altri, per esempio nell’incontro di Politiche Pandemiche (Torino, 8 Dicembre 2021) che conta finora più di duecentomila click su Youtube o nell’udienza di Senato pubblica avanzata dal senatore americano Ron Johnson Covid-19: A Second Opinion (Washington, 24 Gennaio 2022), che ѐ stata seguita in streaming da più di un milione e quattrocentomila persone. Condivido tutto quello che ѐ stato detto in questi incontri? No, ma non condivido nemmeno tutto quello che altre\i portavoci della comunità scientifica hanno espresso in questi due anni attraverso i main stream media, senza per questo però abbracciare militanze oltranziste per soffocare i loro punti di vista, mentre, va ricordato, Facebook ha inflitto censura all’incontro italiano decidendo di oscurarlo durante lo streaming dell’8 Dicembre scorso. Chissà perchѐ…

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Il dottor Remuzzi, direttore dell’Istituto Mario Negri, spiega in un'intervista andata in onda qualche giorno fa¹ che se si interviene sul paziente infettato da Sars-Cov-2 prima che la risposta immunitaria per contrastarlo diventi aberrante, si ha un’alta probabilità di prevenire l’insorgenza ed esacerbazione della malattia da Covid evitando così di finire in ospedale- In altre parole, esiste una finestra temporale di intervento farmacologico subito dopo il contagio, per trasformare in benigno l’intero corso dell'infezione da Covid.

Si tratta invero di un teorema che in non pochi abbiamo tentato di divulgare a più riprese, già a partire dalle prime settimane della pandemia², e che alcuni intellettuali (dentro e fuori la comunità scientifica) ritengono oggi sia stato un po’ trascurato nella corsa alle contromisure così come nella sua rappresentazione attraverso i media (e non solo in Italia³). L’intervista diventa particolarmente interessante invece nel momento in cui Remuzzi informa su quale sia la soluzione terapeutica per raggiungere tale scopo, approccio dal suo team proposto da oltre un anno ma non ancora esplorato…...o meglio, non ancora esplorato in modo 'perfetto'. Si tratta di antinfiammatori appartenenti alla famiglia dei FANS, tra cui l’aspirina, il brufen e l'aulin. Sulla base di analisi cliniche retrospettive pare che l’uso precoce di questi anti-infiammatori [da assumere dunque a casa subito dopo i primi sintomi (gruppo trattati detto anche sperimentale)] riduca del 90% l'ospedalizzazione, rispetto a chi ha seguito terapie standard o ѐ stato con le mani in mano aspettando che il virus facesse il proprio corso (gruppo controllo). Il motivo per cui questa osservazione, sebbene pubblicata sul Lancet nel 2021⁴, non abbia avuto ampia risonanza tra i media, sarebbe ascrivibile ad un limite incontestabile del suddetto studio, evidenziato dallo stesso Remuzzi, ovvero alla sua natura di analisi retrospettiva dei dati, con il gruppo controllo osservato in periodi diversi dal gruppo sperimentale. Mi spiego, ma prima di farlo, ѐ importante notare che all’inizio della pandemia fu il teorema opposto a far da notizia risonante tra i main stream media⁵, ovvero che l’aulin e certi altri antinfiammatori andavano evitati, in quanto invece di far del bene, potevano addirittura accelerare la progressione della malattia.

In un metodo ‘non-perfetto’, il motivo per cui i trattati sono finiti in terapia intensiva in percentuali molto piu basse rispetto ai controlli, potrebbe avere poco a che fare con l’uso precoce dei FANS ma piuttosto con il fatto che tutti i trattati sono stati registrati durante il secondo anno della pandemia mentre tutti i controlli durante il primo anno, dunque in periodi diversi in cui, per esempio, i medici avevano maturato esperienze diverse a trattare pazienti con sintomi avanzati da Covid, il virus possedeva una virulenza differente etc…in altre parole, e in generale, il successo di un intervento farmacologico che emerge da analisi retrospettive potrebbe essere solo apparente, essendo spiegabile attraverso altri fattori detti, in termini statistici, confondenti.

Il metodo corretto per fare questi studi ѐ quello detto randomizzato, come si fa per i vaccini, ma che, a differenza dei vaccini, richiede molto meno tempo e un numero inferiore di soggetti per ottenere una risposta.

Se un paziente chiama un medico dicendo che si ѐ svegliato con una strana tosse o raffreddore, che ѐ andato a fare il tampone e risulta positivo al virus del Covid, il medico, dopo averlo rassicurato che non c'ѐ bisogno di recarsi in ospedale, che può tranquillamente restare a casa (anzi, deve farlo, per non infettare altri), potrebbe chiedergli se intende partecipare ad un trial clinico per testare una cura da fare a casa. In genere si offre un compenso, ma anche senza compenso, l'adesione dovrebbe essere molto alta per motivi diversi, di natura altruistica (aiutare a studiare l’efficacia di un farmaco per il bene di tutti) e non (primo tra tutti, il poter essere messi in contatto diretto (email, telefonico) con un team medico per tutta la durata dell'infezione, condizione che tranquillizzerebbe peraltro l’intero nucleo famigliare del paziente). Il medico a quel punto lancia una monetina, se esce testa al paziente verrà dato il farmaco sperimentale, se esce croce, il placebo. Questo accade anche nello studio clinico dei vaccini, con l’importante differenza però che nel caso dei vaccini, i soggetti che partecipano sono tutti negativi al virus. Bisogna poi aspettare, nel caso dei vaccini, che alcuni di loro si infettino e contare quanti di loro si infettano nel gruppo vaccino rispetto al gruppo placebo (non c’ѐ altro modo per disegnare questi studi). Motivo per cui se circola poco virus in società, per esempio, studi per testare l’efficacia di vaccini possono impiegare diversi anni, cosa che non ѐ accaduta con i vaccini anti-Covid del 2020 grazie (e ahimѐ) al numero copioso di nuovi infettati al giorno. Nel caso di un antivirale, si dà il farmaco (o il placebo) direttamente alla persona appena infettata, e dopo due settimane si richiama il paziente per vedere se sta ancora a casa o se la buona fortuna non lo ha assistito….-senza essere esperti di statistica, credo che sia intuibile che i tempi per verificarne l’efficacia sono più brevi per gli antivirali che per i vaccini. Sorprende però, col senno di poi, che per i vaccini i dati clinici sono stati prodotti al galoppo…mentre per gli antivirali, a passo di lumaca …

Se l'efficacia preventiva attesa ѐ alta (circa il 90%!), come quella auspicata da Remuzzi, anche dopo i primi 100 o 200 pazienti per gruppo si potrebbe avere la numerosità sufficiente per confermare il fenomeno.

E di quali costi per portare a termine questi studi si sta parlando (visto che i pazienti restano a casa)? Questi dovrebbero essere evidentemente di gran lunga inferiori rispetto ai vaccini - A pensarci, ѐ soprattuto questione di organizzazione; medici e infermieri alle prime armi potrebbero fare tutto ciò che c’ѐ da fare nella maggior parte dei casi. Con un alto sforzo manageriale e risorse aggiuntive minime si potrebbero raccogliere attraverso questi studi, altri dati preziosi, se alcuni (o tutti i) componenti dei nuclei famigliari al quale il paziente appena diagnosticato [paziente indice] appartiene, accettassero di farsi seguire dallo stesso team medico messo in contatto con il paziente indice. È con protocolli simili (i primi eseguiti in paesi asiatici) che eravamo stati informati già dopo i primi mesi della pandemia che il tasso di infezione all’interno delle case (household attack rate) ѐ molto alto, intorno al 10-20% e può arrivare a toccare picchi del 50% per le coppie⁶. Ovvero per ogni due coppie con uno dei due partner positivi al virus, ci sarà una trasmissione al partner negativo prima di eradicare il virus nel partner infettato! Una sorgente dunque importante di infezione, quella all’interno delle case il cui ruolo nell’alimentare questa pandemia non ѐ stato ancora ben studiato⁷. Con piattaforme e protocolli clinici messi in piedi per produrre queste stime, si potrebbe poi, con un pizzico di creatività, interrogare l’utilità di altre possibili contromisure…come per esempio l’efficacia di una profilassi anti-Covid a prevenire l’esacerbazione della malattia in soggetti appena contagiati (ma ancora negativi, ovvero con il virus ancora in incubazione)⁷, data l’alta percentuale con cui questi soggetti potrebbero essere identificati tra i conviventi del paziente indice (tramite una serie di tamponi e disegni sperimentali abbastanza intuibili anche ai non esperti). Questi protocolli potrebbero produrre anche una stima sull’efficacia delle profilassi a ridurre la trasmissione del virus all’interno delle case lì dove venga trattato solo il paziente indice; dunque, ripetiamolo, trattando il paziente indice potremmo ridurre la trasmissione all’interno delle case, come dimostrato nel 2020 su modelli animali⁸.

La domanda che scaturisce da questa analisi logica ѐ la seguente…poichѐ con approcci preventivi occorrerebbe inevitabilmente trattare più persone di quelle che beneficerebbero dell’intervento (in quanto per molti di loro l’infezione avrebbe un corso benigno a prescindere), chi ci dice che il gioco varrebbe la candela? Sono le analisi modellistiche costi-benefici a dircelo. Pensiamo per esempio al primo anno e mezzo di pandemia (in assenza di vaccini); sarebbe probabilmente stato di gran sollievo ai sistemi sanitari nazionali, semplicemente concentrarsi sugli over 70s (con o senza comorbidità) come primo target per queste cure da fare a casa - Data l'alta probabilità per questi soggetti, se infettati, di finire in ospedale, ma anche (come appena detto) per qualunque soggetto di essere stato contagiato se convivente con una persona appena diagnosticata con il SARS-CoV-2 (anche se il suo tampone non risulta ancora positivo), ad occhio e croce mi vien da scommettere che il gioco sarebbe valso (e ancora varrebbe) la candela. Ecco dunque, il nocciolo del dibattito avrebbe dovuto essere e resta tuttora il seguente: quali e quanti sono questi farmaci sotto studio da prendere appena dopo il contagio, per quanti giorni circolerebbero nel nostro corpo dopo l’assunzione e quali danni potrebbero causare..? Chi sta seguendo questi studi? Quanti pazienti hanno finora aderito, e per gli studi cominciati ma che non avanzano, quali sono le cause del loro blocco? Di quali costi si parla e, se alti, cosa si può fare per abbatterli? ⁷.

Allora, tornando a bomba sullo scambio di battute che ci occupa¹… come mai dopo due anni di pandemia la versione 'perfetta' dello studio non ѐ stata ancora eseguita?

Remuzzi parla durante la sua intervista di un po' di fatica e di un po' di trattative con l'agenzia governativa predisposta all'autorizzazione dello studio clinico per farlo partire, ma aggiunge, manifestando soddisfazione, che si ѐ finalmente nella direzione giusta, e che con il gran numero di nuovi pazienti ancora infettati al giorno, si dovrebbe riuscire in poco tempo a raggiungere il numero necessario nei due gruppi (sperimentale e placebo) per stimare l’efficacia di questo approccio terapeutico.

Ecco allora altre domande che i giornalisti dei main-stream media potrebbero porre per meglio contestualizzare la notizia e, così facendo, “soddisfare” quei cittadini con qualche strumento in piu per navigare⁷:

Quanti studi di profilassi precoce da fare a casa con controlli randomizzati sono stati completati in Italia in questi due anni? E nel resto del mondo?

Lo stesso Remuzzi dichiarò in un'intervista di sette mesi fa rilasciata al Corriere-della-Sera, in cui si accennava, ad un certo punto, ad alcuni limiti della contromisura vaccinale ..certo, ci sono anche i farmaci, anche se sulle cure a casa gli studi controllati (quelli che hanno valore scientifico) sono davvero pochini⁹…

E poi ancora potrebbe essere interessante e utile per il cittadino esigente sentir formulare quest’altra domanda…Quanti studi di questa natura si ѐ tentato (in Italia o nel mondo) di far decollare senza riuscirci?

Ho una gran stima del dottor Remuzzi e dell’intera scuola del Mario Negri, in cui mi sono peraltro formato prima di partire per gli Stati Uniti per cominciare il mio post-dottorato di ricerca piu di vent’anni fa (e per poi, da allora, non ritornare), così come della redazione giornalistica che lo ha intervistato, ma in questo loro scambio ѐ stato trattato un tema molto sensibile senza cogliere l’occasione, in prima serata, di rappresentare quella parte della società che si ѐ più volte esposta (attraverso analisti ed esperti con carriere alle spalle piu che decenti e, in molti casi, distinte e che hanno dedicato le proprie vite allo studio e a trattare pazienti) per segnalare la lentezza con cui queste contromisure sono state affrontate a partire dall’inizio della pandemia. Mea-culpa o non mea-culpa⁷, sarebbe utile fare qualche pausa di riflessione sulle cause messe. Se non lo facciamo noi, lo faranno comunque le generazioni a venire quando studieranno quel drammatico primo anno della pandemia da Covid, con l’auspicio che possano liberamente farlo.

Note

-1 https://www.youtube.com/watch?v=1TUbfwwOggY

-2 https://www.scienzainrete.it/articolo/quarantena-fuori-casa-e-accelerazione-sui-farmaci/michele-di-mascio/2020-03-21

-3 https://www.youtube.com/watch?v=_ZLFlY7y_2w&t=12166s; https://www.youtube.com/watch?v=WBCmzr4zF24

-4 https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370%2821%2900221-2/fulltext

-5 https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/03/16/news/coronavirus_non_prendete_ibuprofene_cortisone_o_altri_antinfiammatori_per_proteggervi_dal_covid-19_-251433685/

-6 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2774102

-7 https://www.sinistrainrete.info/societa/22070-michele-di-mascio-mea-culpa-mea-maxima-culpa-ovvero-chi-o-cosa-ha-ritardato-la-ricerca-sulle-profilassi-antivirali-per-il-covid-19.html

-8 Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. (Cox et al.) Nature Microbiology. 3 Dicembre 2020

-9 https://www.corriere.it/cronache/21_maggio_22/covid-farmaci-nuove-cure-fe4e851c-ba5f-11eb-b6f2-1cafcc061ca5.shtml

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